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Ulipristal Acetate, CAS 54201-84-2

Ulipristal Acetate, CAS 54201-84-2


Ulipristal acetato, un modulatore del recettore del progesterone per la contraccezione d'emergenza.


Astratto

La gravidanza indesiderata è un problema di salute riproduttiva globale. La contraccezione d'emergenza è definita come l'uso di farmaci o dispositivi dopo un rapporto non protetto o non protetto per prevenire una gravidanza indesiderata. 1,5 mg di levonorgestrel in dose singola o in due dosi a distanza di 12 ore dopo 72 ore di rapporti non protetti è l'attuale regime di contraccezione d'emergenza standard di riferimento. Questo metodo è efficace solo se usato il prima possibile dopo il rapporto sessuale e prima dell'ovulazione. Una singola dose di 30 mg di ulipristal acetato, un nuovo modulatore selettivo del recettore del progesterone, è stata recentemente proposta per l'uso di contraccezione d'emergenza fino a 120 ore di rapporti non protetti con profili di effetti collaterali simili a quelli del levonorgestrel. Ulipristal acetato potrebbe eventualmente prevenire la gravidanza quando somministrato nella fase follicolare avanzata, anche se i livelli di ormone luteinizzante hanno già iniziato a salire, un momento in cui il levonorgestrel non è più efficace nell'inibire l'ovulazione.


INTRODUZIONE

Nonostante la disponibilità di metodi contraccettivi altamente efficaci, un numero elevato di gravidanze non è previsto. Oggi il levonorgestrel alla dose di 1,5 mg assunto entro 72 ore dopo un rapporto non protetto è il regime di contraccezione di emergenza più utilizzato. Gli attuali metodi di contraccezione d'emergenza ormonale sono inefficaci nella prevenzione della rottura follicolare quando vengono somministrati nella fase pre-ovulatoria avanzata e sono efficaci solo se utilizzati il ​​più presto possibile dopo il rapporto sessuale e prima dell'ovulazione. [1,2] Ulipristal acetato, un progesterone selettivo modulatore del recettore, può essere utilizzato fino a 5 giorni (120 ore) dopo un rapporto sessuale non protetto. [2] L'acetato Ulipristal sviluppato per la contraccezione d'emergenza è stato approvato dall'Agenzia Europea dei Medicinali nel maggio 2009 e dalla FDA (Food and Drug Administration) degli Stati Uniti nell'agosto 2010. [3,4] Al momento, non è disponibile in India.


Studi preclinici


Studi pre-clinici indicano che l'ulipristal acetato si lega ai recettori del progesterone umano e dei glucocorticoidi. L'affinità debole e trascurabile è stata dimostrata rispettivamente per i recettori androgeno, estrogeno e mineralcorticoidi. L'acetato di ullipristal ha inibito la proliferazione endometriale ghiandolare indotta dal progesterone nei conigli. Le attività antiovulatoria e antifertilità (postcoitalica) di ulipristal acetato sono state studiate nei ratti. La capacità di ulipristal acetato di terminare le gravidanze è stata studiata nelle cavie e nelle scimmie. [3]


Meccanismo di azione


Si pensa che la principale modalità di azione dell'ulipristal acetato sia l'inibizione o il ritardo dell'ovulazione. Una singola dose mid-follicolare ha dimostrato di sopprimere la crescita dei follicoli di piombo. Quando somministrato prima, o in alcuni casi immediatamente dopo l'aumento dell'ormone luteinizzante (LH), l'ulipristal acetato ha inibito il 100% delle rotture follicolari. Anche il giorno del picco dell'LH, l'ulipristal acetato potrebbe ritardare l'ovulazione per 24-48 ore dopo la somministrazione; a differenza di levonorgestrel. [1] La somministrazione luteale precoce di 10-100 mg di ulipristal acetato si traduce anche in uno spessore endometriale ridotto, in una maturazione istologica ritardata, in associazione con alterazioni nei marcatori progesterone-dipendenti dell'impianto, che possono successivamente inibire l'impianto rendendo l'utero meno ricettivo al trofoblasto. [5 ]


farmacocinetica


Dopo somministrazione orale di una singola dose da 30 mg, ulipristal acetato viene rapidamente assorbito, con un picco di concentrazione plasmatica di 176 ± 89 ng / ml che si verifica circa 0,5-3 ore dopo l'ingestione, a seconda che il farmaco venga assunto durante lo stato di digiuno o dopo un pasto. Le dosi di ulipristal acetato 1, 10 e 50 mg non micronizzate mostrano aumenti proporzionali nei livelli sierici di picco, ma i livelli sierici da dosaggi più alti, 100 e 200 mg, non dipendono dalla dose, suggerendo la saturazione dei siti del carrier. [6] Alto livello di legame (> 98%) si verifica alle proteine ​​plasmatiche. Il composto è ampiamente metabolizzato dal CYP3A4 nel fegato e i principali metaboliti formati sono i derivati ​​mono- e demetilati, di cui il primo, 3877A, è farmacologicamente attivo. L'emivita terminale nel plasma è 32,4 ± 6,3 h (dati archiviati). [7]


Effetti collaterali


Gli effetti avversi comunemente associati ad ulipristal acetato come evidenti dagli studi comparativi di fase II e III sono principalmente lievi o moderati, di breve durata, autolimitanti e simili sia con ulipristal acetato che con levonorgestrel. [3] Gli eventi avversi osservati più frequentemente includono mal di testa, nausea, dolore addominale, dolore addominale superiore, dismenorrea, vertigini e mal di schiena [2].


Interazioni farmacologiche


Farmaci o prodotti a base di erbe che inducono enzimi, incluso CYP3A4, come carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni ecc., Possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di ulipristal acetato e possono diminuire la sua efficacia mentre gli inibitori del CYP3A4 come itraconazolo, ketoconazolo, ecc., può aumentare le concentrazioni plasmatiche di ulipristal acetato. [7]


Test clinici


Creinin et al. Hanno condotto uno studio clinico di fase II controllato, randomizzato, in doppio cieco e non inferiorità [8]. confrontare l'efficacia e la sicurezza di 50 mg ulipristal acetato non micronizzato con levonorgestrel (0,75 mg due volte) in 1549 donne di età pari o superiore a 18 anni che hanno richiesto un contraccettivo di emergenza entro 72 ore dal rapporto non protetto e che hanno avuto un test di gravidanza negativo (ulipristal acetato, n = 775; levonorgestrel, n = 774). I risultati di questo studio hanno mostrato che l'ulipristal acetato mostrava una tendenza verso una maggiore efficacia ed era statisticamente non inferiore al levonorgestrel (margine di non inferiorità del 2%). È stato anche osservato che mentre un'efficacia sostenuta di ulipristal acetato è stata dimostrata fino a 72 ore dopo un rapporto non protetto, l'efficacia con levonorgestrel è diminuita nel tempo. I tassi di gravidanza erano 0,9% (7 gravidanze) e 1,7% (13 gravidanze) nel gruppo ulipristal acetato e levonorgestrel, rispettivamente. In termini di efficacia contraccettiva, ulipristal acetato e levonorgestrel hanno prevenuto rispettivamente l'85% e il 69% delle gravidanze attese.


Un altro studio di non inferiorità di Fase II progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di ulipristal acetato 10 mg micronizzato contro 50 mg non micronizzato, in 400 donne di età> 18 anni, ha dimostrato che la formulazione micronizzata 10 mg non era significativamente inferiore alla formulazione non micronizzata da 50 mg. La frazione prevenuta era del 52,38% in non micronizzata rispetto al 76% nella formulazione micronizzata. Lo studio è stato successivamente utilizzato per identificare un'appropriata formulazione di dosaggio di ulipristal acetato. [3] L'approvazione da parte dell'FDA statunitense di ulipristal acetato si basava su uno studio in aperto in cui 1241 soggetti sani di sesso femminile che richiedevano una contraccezione d'emergenza da 48 a 120 ore dopo un rapporto non protetto ricevevano ulipristal acetato 30 mg per via orale. Una riduzione statisticamente significativa del tasso di gravidanze, da un tasso atteso del 5,5% ad un tasso osservato del 2,1% (26 gravidanze), era associata ad ulipristal acetato. Inoltre, i tassi di gravidanza sono stati del 2,3%, 2,1% e 1,3% per intervalli di 48-72 ore, più di 72-96 ore e più di 96-120 ore, rispettivamente, indicando alcuna diminuzione dell'efficacia nel tempo [9].


L'approvazione FDA statunitense di ulipristal acetato si basava anche su uno studio randomizzato, a singolo cieco comparativo, multicentrico e non inferiorità in cui 2221 donne venivano assegnate casualmente a ricevere una singola dose supervisionata di 30 mg di ulipristal acetato o 1,5 mg di levonorgestrel per via orale. Nella popolazione valutabile per l'efficacia, 1696 donne hanno ricevuto una contraccezione d'emergenza entro 72 ore dal rapporto sessuale (ulipristal acetato, n = 844; levonorgestrel, n = 852). Il tasso di gravidanza era dell'1,8% (15 gravidanze) nel gruppo ulipristal acetato rispetto al 2,6% (22 gravidanze) nel gruppo levonorgestrel. Inoltre, il numero di gravidanze nelle donne che assumevano contraccezione d'emergenza tra 72 e 120 ore dopo un rapporto non protetto era di 0 su 97 donne nel gruppo ulipristal e di 3 su 106 donne nel gruppo levonorgestrel. Una meta-analisi con questo studio e studio di Creinin et al [8] ha mostrato che durante 0-72 ore, ci sono state 22 gravidanze (1,4%) in 1617 donne nel gruppo ulipristal acetato e 35 gravidanze (2,2%) nel 1625 donne nel gruppo levonorgestrel (P = 0,046). [2]


C'è uno studio in più nel supporto dei summenzionati studi di efficacia di ulipristal acetato. Uno studio in doppio cieco, crossover, randomizzato, controllato con placebo è stato progettato per determinare la capacità di ulipristal acetato di bloccare la rottura follicolare quando somministrato con un follicolo ≥18 mm. In questo studio, 35 donne hanno contribuito con ulipristal acetato orale 30 mg e un ciclo placebo. La rottura follicolare non si è verificata per almeno 5 giorni dopo la somministrazione di ulipristal acetato in 20/34 cicli (59%), mentre la rottura si è verificata in tutti i cicli entro 5 giorni dall'assunzione di placebo. Quando ulipristal acetato è stato somministrato prima dell'inizio del picco di LH, o dopo l'esordio ma prima del picco dell'LH, la rottura del follicolo non si è verificata entro 5 giorni in 8/8 (100%) e 11/14 (78,6%) cicli, rispettivamente . Al contrario, quando ulipristal acetato è stato somministrato dopo il picco LH, l'inibizione della rottura del follicolo è stata osservata solo in 1/12 (8,3%) cicli. Complessivamente, questo studio ha dimostrato che ulipristal acetato può ritardare significativamente la rottura follicolare quando somministrato immediatamente prima dell'ovulazione e potrebbe eventualmente prevenire la gravidanza quando somministrato nella fase follicolare avanzata, anche se i livelli di LH hanno già iniziato a salire, un momento in cui la contraccezione di emergenza con levonorgestrel non è più efficace nell'inibire l'ovulazione. [1] Dall'altro lato, è stato anche riferito che, poiché l'ulipristal non ha vantaggi comprovati, la contraccezione post-coitale dovrebbe continuare con un farmaco levonorgestrel meglio valutato [10].


Altre indicazioni


Oltre all'uso approvato di ulipristal acetato come contraccettivo d'emergenza, è stato anche trovato efficace nel trattamento dei fibromi uterini. Uno studio di Nieman et al. ha concluso che la somministrazione di ulipristal acetato per 3-6 mesi controlla il sanguinamento, riduce le dimensioni dei fibromi e migliora la qualità della vita senza gravi eventi avversi. [11] Nello studio PEARL I, l'ulipristal acetato ha dimostrato un'efficacia superiore statisticamente significativa al placebo nel ridurre il sanguinamento uterino eccessivo e ha anche dimostrato un'efficacia superiore al placebo nella correzione dell'anemia causata dai fibromi uterini e nella soppressione del dolore correlato ai fibromi [12]. Nello studio PEARL II, l'ulipristal acetato ha dimostrato di essere altrettanto efficace quanto la leuprorelina nel ridurre il sanguinamento uterino eccessivo causato dai miomi uterini e ha dimostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità statisticamente superiore a leuprorelina. [13] Uno studio clinico multicentrico di fase III con ulipristal acetato versus placebo nei miomi uterini è stato riportato come parte di uno studio globale PEARL I nel Clinical Trials Registry-India (CTRI) del Indian Council of Medical Research. [14] Inoltre, il CTRI riferisce anche di uno studio di bioequivalenza su compresse ulipristal acetato da 30 mg in soggetti indiani sani [15]. Tuttavia, i risultati dettagliati di questi studi indiani non sono disponibili.


Per riassumere, i dati attualmente disponibili dagli studi clinici suggeriscono che ulipristal acetato sarebbe un'alternativa efficace ai metodi attualmente disponibili per la contraccezione di emergenza dopo un rapporto non protetto.


Le note

Fonte di supporto: Nil

Conflitto di interessi: nessuno dichiarato.


RIFERIMENTI

1. Brache V, Cochon L, Jesam C, Maldonado R, Salvatierra AM, Levy DP, et al. L'immediata somministrazione pre-ovulatoria di 30 mg di ulipristal acetato ritarda significativamente la rottura follicolare. Hum Riproduzione. 2010; 25: 2256-63. [PubMed]

2. Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, Logan SJ, Casale W, Van Horn J, et al. Ulipristal acetato versus levonorgestrel per contraccezione d'emergenza: uno studio randomizzato di non inferiorità e meta-analisi. Lancetta. 2010; 375: 555-62. [PubMed]

3. Rapporto di valutazione del CHMP per EllaOne, Ulipristal acetate, Doc ref: EMEA / 261787/2009 Agenzia europea per i medicinali (EMEA) [Ultima accesso al Mar 5 marzo]. Disponibile da: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/001027/WC500023673.pdf.

4. Terapie farmacologiche recentemente approvate (1112) ella (ulipristal acetate), HRA Pharma, Centrewatch. [Ultimo accesso il 5 marzo 2011]. Disponibile da: http://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approvals/drug-details.aspx?DrugID=1112.

5. Stratton P, Levens ED, Hartog B, Piquion J, Wei Q, Merino M, et al. Effetti endometriali di una singola dose precoce-luteale del modulatore selettivo del recettore del progesterone CDB-2914. Fertil Steril. 2010; 93: 2035-41. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]

6. Blithe DL, Nieman LK, Blye RP, Stratton P, Passaro M. Sviluppo del modulatore selettivo del recettore del progesterone CDB-2914 per indicazioni cliniche. Steroidi. 2003; 68: 1013-7. [PubMed]

7. Gemzell-Danielsson K, Meng C. Contraccezione di emergenza: ruolo potenziale dell'acido ulipristal. Int J Womens Health. 2010; 4: 53-61. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]

8. Creinin MD, Schlaff W, Archer DF, Wan L, Frezieres R, Thomas M, et al. Modulatore del recettore del progesterone per la contraccezione di emergenza: uno studio controllato randomizzato. Obstet Gynecol. 2006; 108: 1089-1097. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]

9. Fine P, Mathe H, Ginde S, Cullins V, Morfesis J, Gainer E. Ulipristal acetato assunto 48-120 ore dopo il rapporto sessuale per contraccezione d'emergenza. Obstet Gynecol. 2010; 115: 257-63. [PubMed]

10. Ulipristal. Contraccezione post-coitale: non meglio del levonorgestrel. Prescrire Int. 2010; 19: 53-5. [PubMed]

11. Nieman LK, Blocker W, Nansel T, Mahoney S, Reynolds J, Blithe D, et al. Efficacia e tollerabilità del trattamento con CDB-2914 per fibromi uterini sintomatici: studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, fase IIb. Fertil Steril. 2011; 95: 767-72. [Articolo gratuito di PMC] [PubMed]

12. Preglem annuncia risultati positivi di fase III per esmya. [Ultimo accesso il 5 marzo 2011]. Disponibile da: http://www.preglem.com/files/newspdf/PEARL%20I%20final%20press%20release_2010-Inglese.pdf.

13. Il partner di HRA Pharma Preglem annuncia risultati di fase III positivi per ulipristal acetato nel trattamento dei fibromi uterini. [Ultimo accesso il 5 marzo 2011]. Disponibile da: http://www.hra-pharma.com/downloads/20100521_PEARL_II_UPA.pdf.

14. PGL4001 versus placebo nei miomi uterini (PEARL I) [ultimo accesso effettuato il 15 aprile 2011]. Disponibile da: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00755755.

15. Portale di ricerca ICTRP. [Ultima accesso al 15 aprile 2011]. Disponibile da: http://apps.who.int/trialsearch/trial.aspx?trialid=CTRI/2009/091/000518.


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